Zhusipbek Mukhataev, immünolog: “Kazakistan'da vitiligo hâlâ damgalanıyor” - Analitik çevrimiçi dergi Vlast

Светлана Ромашкина, Власть, автор иллюстрации Асия Байтанаева, фотографии из личного архива героя Биолог, иммунолог Жусипбек Мухатаев — уроженец города Жетысай Туркестанской области, в котором в конце 90-х годов проживало около 30 тысяч человек. Мухатаев окончил КазНУ им. аль-Фараби, по программе «Болашак» получил степень магистра биотехнологий в Университете Висконсин-Мэдисон в США Много лет занимался изучением заболевания кожи — витилиго. Его докторская диссертация была посвящена лечению этого заболевания с помощью клеточной иммунотерапии CAR-T. Сейчас он в Медицинской школе Гарварда и Бостонской детской больнице исследует пищевую аллергию и нейроиммунологию «Власть» поговорила с ним о создании лекарства от витилиго, сопутствующих заболеваниях и почему у населения Индии практически не встречается аллергия Вы из небольшого города, насколько сложно было получить там качественное образование? Да, Жетысай — это маленький город. Я родился в среднестатистической казахской семье. В нашей семье не было ученых: папа — токарь, а мама — бухгалтер. Я ходил в обычную среднюю казахскую школу, и образование там было таким же, как у всех в постсоветское время. Предметы велись стандартно, и я не припомню каких-то ярких познавательных экспедиций, кроме, например, сбора хлопка в школе к осеннему сезону, что, по-своему, было очень интересно Говорю это, потому что сейчас в школах Казахстана и за рубежом проводятся многочисленные познавательные экспедиции в музеи, наблюдения за животными и китами, визиты в национальные парки вроде Йеллоустоуна, а также множество научных проектов, которые способны зажечь интерес к науке У нашего поколения, которое росло в маленьких городах и аулах, таких возможностей не было: время было сложным, экономическая ситуация в стране — тяжёлой. Родители обеспечивали нас всем, чем могли, как и родители многих моих сверстников. Думаю, что наши преподаватели дали нам достойное образование несмотря на экономическую ситуацию, и с каждым этапом моей карьеры я убеждаюсь в том, что знания, полученные в моей школе, были более чем достаточны, чтобы конкурировать с передовыми учеными-сверстниками по всему миру Почему вы выбрали профессию биолога? У меня с детства был интерес к биологии. Я помню, как изучал сороконожек и лягушек, еще любил наблюдать, как созревают цыплята, видел как рождаются бараны и верблюды. Всё это было для меня очень познавательно Я говорю это к тому, что, возможно, мы рождаемся со склонностями к определённой профессии. У меня это всегда была наука и стремление понять жизнь, биологические механизмы и процессы. Потом я увлекся документальными фильмами про животных, National Geographic, а где-то в седьмом классе впервые посмотрел «Человека-паука». Этот фильм произвёл на меня сильное впечатление: впервые услышал термины «генетика» и «мутации», увидел шикарно показанных ученых, лаборатории и эксперименты, регенерацию и мутацию у ящерицы. Я смотрел и думал: «Вау, это очень-очень интересно». Думаю, именно в этот момент я окончательно решил для себя, что точно стану ученым После школы я поступил в КазНУ им. аль-Фараби на специальность биотехнология. На мою начальную научную карьеру сильно повлияла профессор Роза Ултубаевна Бейсембаева, которая прививала нам принципы академической честности. Эти принципам я придерживаюсь до сих пор. Она учила нас быть честными и проводить исследования, соблюдая научные стандарты Хочу также отметить Институт молекулярной биологии и биохимии имени М.А. Айтхожина, где я работал во время бакалавриата и начал делать свои первые эксперименты Ваши ожидания, сформированные «Человеком-пауком», оправдались? В каком-то смысле — да. Конечно, спецэффекты в фильме были фантастическими, но если посмотреть, что сегодня представляет собой реальная генная инженерия, то понимаешь: настоящая наука не менее впечатляющая. Сейчас мы действительно можем «выключать», изменять или удалять гены, чтобы понять, какую роль они играют при различных заболеваниях Когда я попал в настоящую исследовательскую среду во время своей докторантуры — по обмену в Northwestern University, — это было далеко от кино, но куда интереснее. Именно там я впервые начал серьёзно заниматься наукой, в частности, исследованием кожного заболевания витилиго. Мы работали с уникальной моделью — h3TA2 мышами, которые несут человеческий Т-клеточный рецептор, распознающий белок, имеющий ключевое значение для пигментации кожи. Эти Т-клетки в мышах атакуют меланоциты, что позволяет очень точно моделировать механизм развития витилиго Я работал под руководством профессора Caroline Le Poole, одного из ведущих мировых специалистов по витилиго. У неё я по-настоящему «вошёл в иммунологию»: работал буквально днями и ночами, изучал, как иммунная система может ошибаться и почему она начинает атаковать собственные пигментные клетки Когда началась пандемия COVID-19, я вернулся в Казахстан и продолжил исследования витилиго уже в National Laboratory Astana при Назарбаев Университете, и там получил грант для молодых ученых. Мы изучали кишечный микробиом у пациентов с витилиго Сегодня я прохожу постдокторантуру в Гарвардской медицинской школе и Бостонской детской больнице — и здесь всё действительно больше напоминает мир «Человека-паука»: передовые технологии, огромные ресурсы, невероятная концентрация сильнейших ученых. В прошлом году лаборатория в соседней больнице получила Нобелевскую премию. Масштаб и уровень науки здесь совершенно иной, и даже между лабораториями внутри одной медицинской школы и её аффилированных больниц существует сильная научная конкуренция Но вы работаете не только над изучением витилиго? Да, витилиго занимало большую часть моей научной жизни с 2017 по 2024 год. Семь лет я буквально жил этой темой: изучал, почему иммунитет начинает атаковать клетки кожи, как именно возникают белые пятна, и можно ли остановить болезнь с помощью современных технологий — например, клеточной терапии CAR-T. Я защитил докторскую степень Ph.D., получил гранты и долгое время был уверен, что это и есть моё главное научное направление Но в какой-то момент я понял: если хочешь расширять свои горизонты и глубже понимать механизмы, которые приводят к аутоиммунным заболеваниям, необходимо выходить за рамки одной узкой области. Да, витилиго — важная часть моей биографии и моей истории как исследователя. Но иммунная система — очень сложная и многогранная, и по-настоящему понять её можно, только двигаясь в новые направления Так я оказался в сфере аллергии, где сейчас изучаю совсем другой мир — пищевую аллергию, астму и регуляторные Т-клетки. Наша лаборатория сфокусирована на том, как эти клетки поддерживают иммунную толерантность и почему она нарушается при различных заболеваниях. На первый взгляд может показаться, что это не связано с витилиго. Но на самом деле всё наоборот: механизмы иммунного сбоя, потери толерантности и хронического воспаления удивительно похожи — просто проявляются в разных органах Кроме того, я занимаюсь нейроиммунологией — исследую как нервная система «разговаривает» с иммунитетом. Для меня это стало очень интересным направлением, так как многие аутоиммунные процессы невозможно объяснить только иммунными клетками. Нужно понимать, какие сигналы исходят от нейронов, от тканей, от внешних факторов Думаю, когда я завершу постдокторскую программу, я наверняка вернусь к теме витилиго — но уже с гораздо более широким пониманием аутоиммунитета и с новыми подходами Витилиго — это генетическая история? Cегодня мы понимаем, что заболевание имеет многофакторную природу. Генетика, безусловно, играет роль, но она не является определяющей: если у родственника есть витилиго, вероятность его развития у другого члена семьи составляет всего около 5% Большое значение имеют факторы окружающей среды, состояние иммунной системы и стресс. В рамках нашего исследовательского проекта в Национальной Лаборатории Астана при Назарбаев Университете, мы беседовали с пациентами, и у большинства развитие заболевания совпадало с сильным эмоциональным потрясением — утратой, трагедией, тяжёлым стрессом. В последние годы всё чаще обсуждаются и другие факторы риска — инфекции, паразиты, нарушения иммунного баланса К сожалению, в Казахстане витилиго всё ещё стигматизировано. До сих пор можно услышать истории о том, как человеку было сложно вступить в брак из-за наличия витилиго у родственников. Ранее считалось, что заболевание заразно — и часть населения продолжает так думать. Поэтому очень важно объяснять: витилиго не заразно, это аутоиммунное заболевание У витилиго есть какие-то сопутствующие заболевания? То есть, если у вас витилиго, есть вероятность, что появятся аллергия, атопический дерматит и так далее? Да, у многих аутоиммунных заболеваний есть определенная взаимосвязь. Например, тиреоидит Хашимото — это хроническое аутоиммунное воспаление щитовидной железы — встречается у пациентов с витилиго примерно в 25% случаев. У каждого четвертого пациента с витилиго есть сопутствующая болезнь Хашимото. Кроме того, у таких пациентов чаще проявляются очаговая алопеция — выпадение волос на ограниченных участках кожи — и атопический дерматит На самом деле, это неудивительно: многие аутоиммунные заболевания связаны общими механизмами нарушения толерантности иммунной системы. Иммунные клетки начинают «ошибочно» атаковать свои собственные ткани, только в разных органах. Поэтому наличие одного аутоиммунного заболевания увеличивает вероятность появления другого — это своего рода «иммунная предрасположенность» У вас в исследованиях, проведённых 10 лет назад, была клеточная терапия витилиго? Да. Интересно, что в этом году Нобелевскую премию по медицине получили учёные за открытие клеточных и молекулярных механизмов иммунной толерантности — именно регуляторных Т-клеток, которые контролируют иммунитет. При аутоиммунных заболеваниях иммунная система атакует свои собственные клетки: например, при сахарном диабете первого типа уничтожаются клетки поджелудочной железы, при витилиго — меланоциты. Ранее считалось, что проблема заключается в дефекте этих регуляторных клеток или в их недостатке. Исследователь Jeffrey Bluestone в прошлом десятилетии предложил идею: извлечь регуляторные клетки из крови пациента, вырастить их вне организма и затем ввести обратно в больших количествах, чтобы сдерживать аутоиммунный процесс. Но результаты показали, что неспецифические регуляторные Т-клетки неэффективны на животных моделях с аутоиммунными заболеваниями Днк-вакцины для витилиго Чтобы эти клетки целенаправленно находили очаг аутоиммунного процесса на депигментированных участках кожи, в нашей лаборатории мы разработали антиген-специфические регуляторные Т-клетки. В моей работе мы фокусировались на том, чтобы такие клетки точно направлялись туда, где нужны — в кожу, где находятся меланоциты. В коже меланоциты атакуются Т-киллерами, а антиген-специфические Т-регуляторные клетки можно было специально разработать так, чтобы они регулировали и защищали меланоциты или, в общих чертах, останавливали аутоиммунный процесс при витилиго. Эту работу мы уже публиковали К сожалению, даже при одобрении соответствующими органами, данная терапия очень дорогая, потому что для создания таких клеток используются вирусные векторы, чтобы получить антиген-специфичные трансгенные клетки. Сегодня такие технологии применяют в основном для лечения рака: там риск оправдан, потому что заболевание угрожает жизни. Для витилиго, которое не смертельно, FDA (Food and Drug Administration) пока не разрешает клинические исследования на людях — риск выше, чем потенциальная польза. Но если в будущем появятся безопасные способы, такая терапия может быть использована Мой Ph.D. научный руководитель — профессор Caroline Le Poole — ранее с коллегами разработала терапию, использующую метод, похожий на ДНК-вакцину, который способен «обучить» иммунитет не атаковать меланоциты. Я участвовал в поздних этапах испытаний на мышах и свиньях, потому что их кожа по структуре ближе к человеческой. Эти свиньи имели регрессирующую меланому, и там, где появлялась меланома, развивалось витилиго. Результаты были очень многообещающими: поражения кожи уменьшались и некоторые очаги полностью закрылись. Затем мы подали заявку в FDA на одобрение исследования Речь идет о лекарстве и о вакцине от витилиго? Речь идет о методе лечения, но принцип его работы похож на вакцину. Это не вакцина в привычном смысле — она не защищает от инфекции, а генетически модифицированный белок, мутант HSP70i, который способен нарушить аутоиммунный каскад и остановить атаку иммунной системы на меланоциты. В норме HSP70i защищает клетки от стресса, но у людей с витилиго этот процесс нарушен: белок активирует иммунные клетки, которые привлекают Т-клетки и запускают разрушение меланоцитов. Модифицированный HSP70i содержит всего одну замену аминокислоты, но этого достаточно, чтобы предотвратить активацию иммунной системы. Белок больше не привлекает Т-клетки, и кожа сохраняет пигментацию. Для доставки терапии используется генно-инженерная технология: в плазмиду (кольцевую ДНК) вставляют ген мутантного белка и с помощью специального аппликатора вводят в клетки кожи. Клетки начинают производить мутантный белок, который «обучает» иммунитет не атаковать меланоциты. Как я ранее говорил, в экспериментах на мышах и свиньях результаты были впечатляющими: пигментация возвращалась даже в участках, куда препарат не вводили, что указывает на системный эффект. Такой подход может в будущем стать первым генетически направленным лечением витилиго и дать надежду миллионам пациентов Вы говорили, что сейчас переключились на область, связанную с аллергией. Могли бы подробнее рассказать, чем именно вы занимаетесь? Я работаю здесь уже полтора года, и наша лаборатория является одной из ведущих в изучении аллергии и регуляторных клеток. Сейчас моя работа сосредоточена на том, как на молекулярном и клеточном уровне развивается пищевая аллергия. Я изучаю специализированные сенсорные клетки — так называемые Tuft cells и взаимосвязь с иммунитетом при пищевой аллергии. Аллергия проявляется, когда, например, человек съедает персик: в худшем случае развивается анафилактический шок, в более легких ситуациях — зуд, диарея. Задача моего исследования — понять, как регуляторные Т клетки обучают иммунитет толерантности, то есть предотвращают чрезмерную реакцию на пищевые компоненты Ранний контакт с разнообразными аллергенами, микробами, бактериями и паразитами помогает «обучить» иммунную систему, что многие из этих факторов безопасны Если иммунитет не проходит такое обучение, позже контакт с теми же микробами или аллергеном может вызвать некорректную иммунную реакцию — аллергию. Эта идея согласуется с наблюдениями по всему миру: в некоторых странах, например в Индии, аллергии почти нет, тогда как в развитых странах она становится всё более распространённой. У нас в Казахстане тоже наблюдается рост аллергий по мере урбанизации. Поэтому раннее взаимодействие детей с природой и животными, например, жизнь в деревне, может способствовать нормальному развитию иммунитета и снижению риска аллергий в будущем А что насчёт сезонной аллергии? Считается, что сезонная аллергия — это своего рода «бич» постиндустриального общества. Наш иммунитет формировался миллионы лет в среде с богатым микробиомом и постоянным контактом с природой. Сегодня у большинства людей этого разнообразия нет, плюс мы дышим загрязненным воздухом. Всё это вместе делает иммунную систему чрезмерно чувствительной к пыльце и другим сезонным аллергенам, и возникают те самые чихания, зуд и слёзы Вы изучали, почему пищевая аллергия так опасна по сравнению с сезонной? Да, здесь есть важное отличие. При сезонной аллергии у организма есть свои защитные барьеры — чихание, слюна, слизь — которые помогают нейтрализовать аллерген до того, как он проникнет глубоко в тело. А при пищевой аллергии аллергены попадают прямо внутрь, минуя эти барьеры, поэтому реакция может быть гораздо более серьёзной, вплоть до анафилактического шока Например, в США сейчас много случаев аллергии на арахис. Это частично может связано с тем, что арахисовое масло ранее очень активно рекламировалось и стало популярным продуктом с раннего возраста. У детей с ранним атопическим дерматитом аллергены могут проникать через кожу. Иммунная система «считает» этот аллерген опасным, и когда ребенок позже ест арахис, иммунитет может реагировать крайне остро — иногда это приводит к анафилактическому шоку Возможно ли, что аллергия связана с генетикой? Возможно ли, что это какая-то поломка? Да, генетика играет роль, но это далеко не единственный фактор. Аллергия проявляется у разных людей по-разному: у кого-то — тяжелые реакции, у кого-то — лишь легкий зуд или диарея. Это зависит от того, как “обучен” иммунитет. У меня, например, тоже есть аллергия, но может благодаря тому, что я вырос в маленьком городе и с детства контактировал с животными, у меня сформировалась защита В США аллергия изучается очень активно. Сейчас проводятся необычные исследования: детям с аллергией на арахис дают маленькие дозы продукта вместе с таблетками, содержащими микробиом здоровых людей. Идея в том, чтобы “обучить” иммунную систему реагировать правильно Я сам участвую в исследовании, где применяют фекальный микробиом в таблетках. Это не звучит аппетитно, но эффект впечатляет: бактерии помогают иммунитету “учиться”, увеличивают количество регуляторных Т-клеток и защищают кишечник от аллергических атак. Другими словами, мы используем микробиом, чтобы обучить иммунную систему Кроме того, мы изучаем генетику аллергии на уровне мышей. Отключаем конкретные гены в определённых клетках и наблюдаем, как это влияет на развитие аллергии. Эти эксперименты помогают понять, какие молекулы и механизмы вызывают болезни, чтобы в будущем создавать лекарства, которые блокируют опасные реакции и возвращают иммунитет в нормальное состояние Аллергия — это не просто зуд или чихание. Это целый мир сложных взаимодействий между микробами, иммунной системой и генами. И теперь у науки появляются реальные инструменты, чтобы обучать иммунитет и защищать организм, не дожидаясь серьезных последствий Вы планируете остаться в Америке? Пока я планирую продолжать свою карьеру здесь ещё несколько лет, поскольку создается уникальная научная среда — настоящий кластер, где работают одни из сильнейших исследователей мира. Здесь можно обмениваться идеями, участвовать в крупных проектах и осваивать передовые технологии. За полтора года я получил колоссальный опыт, который трудно было бы получить где-либо ещё. Вокруг сотни исследователей, тысячи идей, бесконечные возможности для сотрудничества и обмена знаниями. Для меня, как молодого ученого, это невероятно важно для профессионального роста В будущем, когда я накоплю ещё больше опыта и знаний, я надеюсь вернуться в Казахстан, чтобы развивать науку и приносить пользу своей стране, используя знания и опыт, полученные за границей